Гемофилия: информация для медицинского персонала

Также в разделе

Лечение гемофилии

Группе генетиков удалось вылечить лабораторных мышей от гемофилии при применении генотерапии. Учёные для лечения использовали аденоассоциированные вирусы (AAV).

После генотерапии у мышей уровень фактора в крови вырос до нормы. За 8 месяцев не было выявлено никаких побочных эффектов.

Лечение проводится во время кровотечения:

1. гемофилия А — переливание свежей плазмы, антигемофилийная плазма, криопреципитат;
2. гемофилия В — свежезамороженная донорская плазма, концентрат фактора свёртывания;
3. гемофилия С — свежезамороженная сухая плазма.

Далее проводится симптоматическая терапия. 

Гемофилия типа А и В

Есть несколько типов гемофилии, но самыми распространенными являются

• Гемофилия А – недостаток фактора VIII
• Гемофилия В – недостаток фактора IX

По данным статистики, 1 ребенок из 10 000 рождается с гемофилией А, гемофилия В встречается в 6 раз реже. Примерно в 1/3 семей гемофилия обнаруживается впервые.

Гемофилия А является рецессивной мутацией в хромосоме X. Таким образом, гемофилия типа А обусловлена генетическим дефектом. Гемофилия в этом случае возникает в результате отсутствием в крови антигемофильного глобулина (дефектный фактор крови VIII). Антигемофильный глобулин — это необходимый для нормальной жизнедеятельности белок. Гемофилию А можно назвать классической, поскольку гемофилия этого типа встречается гораздо чаще других и наблюдается в 80-85% случаев от всех заболеваний гемофилией.

Гемофилия B представляет собой рецессивная мутация в X-хромосоме. Гемофилия типа В обусловлена наличием дефектного фактора крови IX., при этом типе гемофилии нарушается образование вторичной коагуляционной пробки.

Гемартрозы

Гемартрозы – это кровоизлияния в суставы, которые чаще наблюдается у больных гемофилией детей от 1 до 8 лет. Преимущественно страдают крупные суставы, особенно коленные и локтевые, реже тазобедренные плечевые.

• Острый гемартроз – это впервые возникшее состояние с бурной клиникой.
• Рецидивирующий гемартроз – это частые, повторные кровоизлияния в один и тот же сустав.

Частота и локализация кровоизлияний в суставы зависит от тяжести гемофилии и вида физической нагрузки:

• При быстром беге и прыжках могут образовываться симметричные гематомы в коленных уставах.
• При падении на какую-либо сторону – гемартроз с соответствующей стороны.
• При нагрузке на пояс верхних конечностей (подтягивание, вис, отжимания и другие виды активности, связанные с работой рук и плечей) – часты кровоизлияния в локтевые и плечевые суставы, мелкие суставы кистей. Пораженный сустав увеличивается в объеме, наблюдается отек, болезненность при ощупывании и движении.

Гемартрозы без лечения, особенно рецидивирующие, могут осложняться нагноением содержимого суставной капсулы, а также организацией (перерождением в рубцовую ткань) и формированием анкилоза (негнущегося неподвижного сустава).

Признаки и симптомы

Женщина с гемофилией

Характерные симптомы зависят от степени тяжести. Обычно симптомы представляют собой эпизоды внутреннего или внешнего кровотечения, которые называются «кровотечениями». Люди с более тяжелой гемофилией страдают более тяжелыми и более частыми кровотечениями, в то время как люди с легкой формой гемофилии обычно страдают более незначительными симптомами, за исключением случаев хирургического вмешательства или серьезной травмы. В случаях умеренной гемофилии симптомы варьируют, они проявляются в диапазоне от тяжелой до легкой формы.

При гемофилии А и В наблюдается спонтанное кровотечение, но нормальное время кровотечения, нормальное протромбиновое время , нормальное тромбиновое время , но удлиненное частичное тромбопластиновое время . Внутреннее кровотечение часто встречается у людей с тяжелой гемофилией и у некоторых людей с умеренной гемофилией. Наиболее характерным типом внутреннего кровотечения является совместное кровотечение, при котором кровь попадает в суставные щели . Это чаще всего встречается у больных гемофилией в тяжелой форме и может возникать спонтанно (без явной травмы). Если вовремя не лечить, кровотечения из суставов могут привести к необратимому повреждению и обезображиванию суставов. Кровотечение в мягкие ткани, такие как мышцы и подкожные ткани , менее серьезное, но может привести к повреждению и требует лечения.

У детей с гемофилией от легкой до умеренной степени может не быть никаких признаков или симптомов при рождении, особенно если они не подвергались обрезанию . Их первыми симптомами часто являются частые и большие синяки и гематомы от частых ударов и падений, когда они учатся ходить. Также могут возникать отеки и синяки от кровотечения в суставах, мягких тканях и мышцах. Дети с легкой формой гемофилии могут не иметь заметных симптомов в течение многих лет. Часто первым признаком гемофилика в очень легкой форме является сильное кровотечение в результате стоматологической процедуры , несчастного случая или операции . Женщины-носители обычно имеют достаточно факторов свертывания из одного нормального гена, чтобы предотвратить серьезные проблемы с кровотечением, хотя некоторые из них могут проявляться как легкие гемофилики.

Осложнения

Гораздо чаще тяжелые осложнения возникают при тяжелой и умеренной гемофилии. Осложнения могут возникнуть как от самого заболевания, так и от его лечения:

• Глубокое внутреннее кровотечение , например кровотечение из глубоких мышц, приводящее к отеку, онемению или боли в конечности.
• Повреждение сустава в результате гемартроза (гемофильная артропатия), потенциально с сильной болью, обезображиванием и даже разрушением сустава и развитием изнурительного артрита .
• Инфекция, передаваемая при переливании крови, при переливании крови в качестве лечения.
• Побочные реакции на лечение фактором свертывания крови, включая выработку иммунного ингибитора, который делает замещение фактора менее эффективным.
• Внутричерепное кровотечение — это серьезная неотложная медицинская помощь, вызванная повышением давления внутри черепа. Это может вызвать дезориентацию, тошноту , потерю сознания, повреждение мозга и смерть .

Гемофильная артропатия характеризуется хроническим пролиферативным синовитом и разрушением хряща. Если вовремя не дренировать внутрисуставное кровотечение, это может вызвать апоптоз хондроцитов и повлиять на синтез протеогликанов. Гипертрофированная и хрупкая синовиальная оболочка при попытке удалить чрезмерное количество крови может с большей вероятностью легко возобновить кровотечение, что приведет к порочному кругу гемартроз-синовит-гемартроз. Кроме того, отложение железа в синовиальной оболочке может вызывать воспалительную реакцию, активирующую иммунную систему и стимулирующую ангиогенез, что приводит к разрушению хрящей и костей.

Виды генетических заболеваний человека

Основу наследственных заболеваний составляют генные, хромосомные и митохондриальные мутации.

• Аутосомно-доминантные. При данном виде мутации человек наследует одну нормальную и одну изменённую копию гена, однако последняя форма подавляет первую. Одни доминантные генетические заболевания могут появиться сразу после рождения, другие – в более зрелом возрасте, и тогда их называют «заболевания с поздним дебютом». Примеры: поликистозная болезнь почек, синдром Гентингтона, ахондроплазия, хорея Хантингтона.

• Аутосомно-рецессивный. В этом случае происходит полная замена здоровых генов на мутантные. Ребёнок должен получить по одной копии рецессивного мутантного гена от каждого из родителей. У отца и матери может не наблюдаться данного заболевания, но это не исключает их как носителей гетерозиготной мутации. Вероятность, что у пары появится ребёнок с аутосомным рецессивным заболеванием равна 25%. Примеры: альбинизм, муковисцидоз.

• Кодоминантный. Этот тип наследования подразумевает проявление и доминантного, и рецессивного гена, поэтому заболевание наследуется частично. Яркий пример: серповидно-клеточная анемия.

• Наследование, сцепленное с полом. Означает, что наследование признаков передаётся только определенному полу. Например, гемофилией болеют исключительно мужчины.

Признаки (симптомы) гемофилии

симптомахссадинапуповиныукусегеморрагический синдром, являющийся основным проявлением гемофилии, включает в себя следующие признаки:

• Гематомы;
• Гемартроз;
• Отсроченные кровотечения.

Гематомы (синяки)параличиомертвениеонемение

аппендицитболи в животекишечную непроходимостьОтсроченные кровотечения.обычныеугрожающие жизнисердцеголовном мозгуинсультудалении зубовГемартрозартритостеопорозинвалидизацииСтепени тяжести гемофилии

• Крайне тяжелая – активность фактора свертывания 0 – 1%;
• Тяжелая – активность фактора свертывания 1 – 2%;
• Средней тяжести – активность фактора свертывания 3 – 5%;
• Легкая – активность фактора свертывания 6 – 15%.

Лечение в Германии: диагностика гемофилии

Выявление гемофилии происходит в раннем возрасте

Родители обращают внимание на длительно кровоточащие ранки на теле ребенка или на длительное кровотечение после удаления зуба. Легкие формы протекают незаметно и трудно диагностируются

Перед лечением гемофилии в Германии пациенты проходят обследование на современном оборудовании. Диагностический план следующий.

1. Лабораторные анализы – снижение 8 или 9 фактора и удлинение коагуляционного периода при нормальном количестве тромбоцитов – это основные показатели наличия патологии. Протромбиновый индекс при гемофилии остается нормальным.
2. Определение вида гемофилии (А или В) основано на анализе генерации тромбопластина.
3. Коррекционные пробы – применяются для диагностики гемофилии А. Добавление девятого фактора свертывания крови к донорской плазме, адсорбированной барием, приводит к нормальной свертываемости. При гемофилии В такая проба не дает положительных результатов.
4. Определение ингибитора антигемолитического фактора (когда плазма больного нарушает свертываемость нормальной крови). Метод служит для выявления ингибиторной формы гемофилии.

Диагностика и лечение гемофилии за рубежом возможны на пренатальной стадии развития плода. На 10 неделе внутриутробного развития исследуют ворсины хориона, а на 20 неделе анализу подлежит фетальная кровь.

Генные мутации

Генные (точечные) мутации – это те, что возникают в результате изменения химической структуры гена и представляют собой замену, удаление или вставку нуклеотида. Возникают чаще, чем хромосомные и геномные, однако в меньшей степени меняют структуру ДНК. Также к генным мутациям относятся транслокации (перенос), дупликации (повторение), инверсии (переворот на 180°) участков гена, но не хромосомы.

Пример 1:

рассмотрим мутацию ГТТ ЦЦЦ ГГТ → ГТЦ ЦЦЦ ГГТ.

В первом триплете произошла тимина заменился на цитозин. Триплеты ГТТ и ГТЦ кодируют глутаминовую кислоту, поэтому данная мутация не вызвала изменений в структуре белка: глу-гли-про → глу-гли-про.

В других же случаях замена нуклеотида может изменить порядок аминокислот в молекуле белка и привести к фенотипическим последствиям.

Пример 2:

ГТТ ЦЦЦ ГГТ → ГТГ ЦЦЦ ГГТ.

В первом триплете тимин заменился на гуанин. ГТТ кодирует глутаминовую кислоту, а ГТГ — гистидин. Соответственно, первичная структура белка изменяется: глу-гли-про → гис-гли-про. Существует большая вероятность появления фенотипических изменений.

Консервативное лечение

Терапия гемофилии сводится к постоянному вливанию факторов свертывания крови. В зависимости от вида заболевания выполняются инъекции лекарственных концентратов. Частоту внутривенных вливаний определяет гематолог индивидуально. Для детей она составляет два или три раза в неделю. Концентрат выделяют из донорской крови. Для взрослых иногда применяют лечение On Demand (по требованию) – введение концентрированного фактора только при кровотечении или необходимости хирургического вмешательства.

Цена лечения гемофилии и болезни Виллебранда в Германии определяется индивидуально и зависит от комплекса диагностических и терапевтических мероприятий.

Возможности медицины и отношение к ней

Тогда

«В 1990-х родители пытались использовать народную медицину. Капустный лист, лопух, компрессы из мочи – все средства, какие могли найти и придумать. Правда, ничего не помогало. Был еще вариант лечь в областную детскую больницу. Там могли перелить донорскую кровь или «крио» – замороженную плазму, криопреципитат. Но врачи мало что могли сделать и мало что понимали. А моя семья, в свою очередь, не понимала и боялась их. Моей маме и вовсе говорили, что я вообще не буду ходить. Так что в детстве слова «доктор» и «больница» были неразрывно связаны для меня с понятиями «страх», «разочарование» и «боль».

Однажды моя бабушка познакомилась с людьми, которые знали фонд «Гематология: милосердие и поддержка». Это была одна из первых организаций, которая занималась проблемами гемофилии. Это знакомство многое изменило в лучшую сторону. Иногда к нам в рамках гуманитарной помощи из Италии поступали небольшие объемы восьмого фактора (это специальный белок для свертывания крови), который вводится несколько раз в неделю внутривенно. 

Это стало для меня каким-то чудом. Стоило пройти процедуру – и все, опухание сустава проходило, нога свободнее сгибалась и разгибалась, боль утихала. Можно было жить обычной жизнью. Кроме того, мы участвовали в деятельности фонда, давали интервью СМИ, были волонтерами на акциях сбора донорской крови. Тогда у меня исчез страх общения с незнакомыми людьми, страх камеры. Это помогло в будущем начать вести свой блог».

Сейчас

«Сейчас у детей с гемофилией есть доступ к бесплатным инновационным препаратам, и их детство определенно сильно отличается от моего. С 17 лет я начал получать лекарства от правительства России по специальной программе для пациентов с гемофилией. Но, к сожалению, к этому времени суставы уже были разрушены. Я хромал, правое колено не полностью разгибалось и выглядело как раздутый мячик.

В какой-то момент я созрел до протезирования колена. Два года назад я сделал операцию и понял, что зря тянул с этим. Хотя, признаюсь, перед процедурой было страшно. Но я понимал, что медицина стала другой и сейчас врачам можно и нужно доверять. Кроме того, ничто в нашей жизни не гарантировано. Каждый день – это и риск, и подарок. Я очень благодарен врачам.

Прошел уже год с тех пор, как перешел с внутривенной терапии на подкожную и делаю себе всего два укола в месяц. Для сравнения: раньше число внутривенных инъекций доходило до 16 в месяц. Но даже такое насыщенное расписание терапии не могло помешать работать и путешествовать. Что уж говорить о том, какую свободу я почувствовал, перейдя на подкожную терапию. 

Во время внутривенной терапии все еще возникали спонтанные кровотечения, особенно в области голеностопа. С переходом на подкожный препарат я забыл и про проблему кровотечений, и про регулярные боли в этом месте. Постоянный уровень свертываемости крови избавил меня от этой проблемы».

Арсений

Пресс-служба

3.Диагностика и лечение

Диагностика гемофилии

Если врач считает, что у вас или у вашего ребенка могут быть проблемы со свертываемостью крови, нужно будет сделать анализ крови. Тесты помогут проверить фактор свертывания крови в организме, тип гемофилии и степень тяжести болезни. Серьезность проблемы зависит от того, сколько фактора свертываемости крови вырабатывается в организме и насколько часто и при каких условиях происходят кровотечения.

В зависимости от этого выделяют несколько типов гемофилии:

• Легкая гемофилия. Уровень фактора свертываемости крови составляет не менее 5% от нормы. Этот тип заболевания не всегда замечается, особенно если у человека не было сильных кровотечений после серьезной травмы или хирургического вмешательства.
• Умеренная гемофилия – уровень фактора свертываемости крови от 1% до 5% от нормы. Кровотечение обычно начинается после падений, растяжения связок или сильного напряжения мышц.
• Серьезная гемофилия диагностируется, когда уровень фактора свертываемости крови ниже 1 % от нормы. У людей с тяжелой гемофилией кровотечение часто бывает до нескольких раз в неделю, причем без каких-то явных к тому причин.

Если в вашей семье были случаи гемофилии, и вы планируете беременность, узнайте у своего врача о специальных тестах, которые могут показать, являетесь ли вы носителем заболевания (носителем могут быть только женщины).

Лечение гемофилии

Лечить гемофилию можно путем замены отсутствующих факторов свертывания крови. Во время такой терапии концентрат фактора свертывания крови вводят в вену. Такая заместительная терапия может предотвратить или лечить кровотечения.

Возможно, для лечения гемофилии Вам придется принимать специальные лекарства. Иногда такие препараты назначают перед определенной процедурой, которая может сопровождаться потерей крови – операцией или, например, лечением зубов у стоматолога. В некоторых случаях необходимо принимать и обезболивающие лекарства, чтобы помочь справиться с болью из-за повреждения суставов.

Соблюдая все рекомендации врача по лечению гемофилии, вы сможете вести нормальную жизнь с этим заболеванием. Как правило, современные клиники располагают необходимыми ресурсами для помощи больным гемофилией.

Генетическая основа

Х-сцепленное рецессивное наследование

Обычно женщины обладают двумя Х-хромосомами , а мужчины — одной Х и одной Y-хромосомой . Поскольку мутации, вызывающие заболевание, являются X-сцепленными рецессивными , самка, несущая дефект на одной из ее X-хромосом, может не пострадать от него, поскольку эквивалентный доминантный аллель на другой ее хромосоме должен проявить себя, чтобы произвести необходимые факторы свертывания крови. из-за инактивации X. Следовательно, гетерозиготные самки — всего лишь носители этой генетической предрасположенности. Однако Y-хромосома у мужчин не имеет гена факторов VIII или IX. Если гены, ответственные за выработку фактора VIII или фактора IX, присутствующие на X-хромосоме мужчины, являются недостаточными, на Y-хромосоме нет эквивалента, который мог бы его нейтрализовать, поэтому дефицитный ген не замаскирован и заболевание разовьется.

Поскольку мужчина получает свою единственную Х-хромосому от своей матери, сын здоровой женщины, несущей дефектный ген, будет иметь 50% -ный шанс унаследовать этот ген от нее, а вместе с ним и болезнь; и если его мать страдает гемофилией, у него будет 100% шанс заболеть гемофилией. Напротив, для того, чтобы самка унаследовала болезнь, она должна получить две дефектные Х-хромосомы, одну от матери, а другую от отца (который, следовательно, сам должен быть гемофиликом). Следовательно, гемофилия гораздо чаще выражается у мужчин, чем у женщин, в то время как женщины с двойным X с гораздо большей вероятностью будут молчаливыми носителями, выживают в детстве и подвергают каждого из своих генетических детей как минимум 50% -ному риску получения дефектного гена. Однако женщины-носители могут стать больными гемофилией в легкой форме из-за лионизации (инактивации) Х-хромосом. Дочери, страдающие гемофилией, встречаются чаще, чем когда-то, поскольку улучшенные методы лечения этого заболевания позволили большему количеству гемофильных мужчин дожить до зрелого возраста и стать родителями. Взрослые женщины могут испытывать меноррагию (обильные месячные) из-за склонности к кровотечениям. Схема наследования — крест-накрест. Этот тип рисунка также наблюдается при дальтонизме .

У матери, которая является носителем, есть 50% -ный шанс передать дефектную Х-хромосому своей дочери, в то время как больной отец всегда передаст пораженный ген своим дочерям. Сын не может унаследовать дефектный ген от отца. Это рецессивная черта, которая может передаваться, если случаи заболевания носят более тяжелый характер. Семьям с гемофилией рекомендуется генетическое тестирование и генетическое консультирование . Беременным женщинам, которые могут быть носителями этого заболевания, доступны пренатальные тесты , такие как амниоцентез .

Как и в случае со всеми генетическими заболеваниями, человек также может приобрести его спонтанно в результате мутации , а не унаследовать ее из-за новой мутации в одной из гамет своих родителей. Спонтанные мутации составляют около 33% всех случаев гемофилии А. Около 30% случаев гемофилии В являются результатом спонтанной мутации гена.

Если женщина рожает сына, страдающего гемофилией, либо женщина является носителем заболевания крови, либо гемофилия возникла в результате спонтанной мутации. Однако до современного прямого тестирования ДНК было невозможно определить, была ли носительницей женщина со здоровыми детьми или нет. Как правило, чем больше у нее было здоровых сыновей, тем выше вероятность того, что она не была носителем.

Если мужчина страдает этим заболеванием и имеет детей от женщины, которая не является носителем, его дочери будут носителями гемофилии. Однако его сыновья не пострадают от болезни. Заболевание связано с Х-хромосомой, и отец не может передать гемофилию через Y-хромосому. Таким образом, у мужчин с этим заболеванием вероятность передачи этого гена своим детям не выше, чем у женщин-носителей, хотя все дочери, которых они родят, будут носителями, а все сыновья, которых они отцы, не будут болеть гемофилией (если только мать не является носителем).

Строгость

Существует множество различных мутаций, вызывающих каждый тип гемофилии. Из-за различий в изменениях вовлеченных генов люди с гемофилией часто имеют определенный уровень активного фактора свертывания крови. Лица с менее 1% активного фактора классифицируются как страдающие тяжелой гемофилией, лица с 1–5% активного фактора — умеренной гемофилией, а лица с легкой гемофилией — от 5% до 40% нормального уровня активного фактора свертывания крови.