Новая коронавирусная инфекция covid-19: клиническая и прогностическая значимость оценки фибриногена плазмы

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СРЕДСТВ НОРМИРОВАННОГО СТРАХОВОГО ЗАПАСА ФФОМС и ТФОМС ДЛЯ ФИНАНСИРОВАНИЯ ОБУЧЕНИЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ПО ДОПОЛНИТЕЛЬНЫМ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫМ ПРОГРАММАМ ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ

Обучение специалистов здравоохранения по дополнительным профессиональным программам повышения квалификации, в том числе по программам непрерывного образования, может проводиться как за счет средств федерального бюджета, так и на договорной основе. В соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации от 26 февраля 2021 года №273 «Об утверждении Правил использования медицинскими организациями средств нормированного страхового запаса Федерального фонда обязательного медицинского страхования, нормированного страхового запаса территориального фонда обязательного медицинского страхования для финансирования обеспечения мероприятий по организации дополнительного профессионального образования медицинских работников по программам повышения квалификации, а также по приобретению и проведению ремонта медицинского оборудования», в качестве источника финансирования обучения могут использоваться средства нормированного страхового запаса (НСЗ) Федерального фонда обязательного медицинского страхования (далее – ФФОМС), территориального фонда обязательного медицинского страхования (далее – ТФОМС). 

В соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 марта 2021 г. №205н «Об утверждении Порядка выбора медицинским работником программы повышения квалификации в организации, осуществляющей образовательную деятельность, для направления на дополнительное профессиональное образование за счет средств нормированного страхового запаса Федерального фонда обязательного медицинского страхования, нормированного страхового запаса территориального фонда обязательного медицинского страхования», из средств нормированного страхового запаса ФФОМС/ТФОМС может оплачиваться обучение по программам повышения квалификации, реализуемым с применением одной или нескольких образовательных технологий: стажировки, симуляционного обучения (в том числе мастер-классы), дистанционных образовательных технологий и электронного обучения, а также реализуемым в сетевой форме при условии, что направление программы повышения квалификации соответствует:

− видам, формам и профилям медицинской помощи, оказываемой в рамках базовой программы обязательного медицинского страхования (для медицинских работников федеральных медицинских организаций), или в рамках территориальной программы обязательного медицинского страхования (для медицинских работников региональных медицинских организаций);

− должности медицинского работника, профессиональную деятельность по которой он осуществляет в медицинской организации.

Выбор программы повышения квалификации для обучения за счет средств НСЗ ФФОМС/ТФОМС осуществляется исключительно с использованием Портала.

Выбор программы повышения квалификации для обучения за счет средств НСЗ ФФОМС/ТФОМС осуществляется медицинскими работниками:

а) осуществляющими трудовую деятельность в федеральной медицинской организации и (или) региональной медицинской организации;

б) осуществляющими оказание в федеральной медицинской организации и (или) региональной медицинской организации медицинской помощи, оказываемой в рамках базовой программы обязательного медицинского страхования (для федеральной медицинской организации) или территориальной программы обязательного медицинского страхования (для региональной медицинской организации);

в) не проходившими обучение по программам дополнительного профессионального образования в течение года, предшествующего соответствующему финансовому году.

Взаимодействие участников направления медицинского работника на дополнительное образование за счет средств НСЗ ФФОМС, НСЗ ТФОМС представлен на схеме.

Cхема. Координация действий при финансировании обучения из средств НСЗ ФФОМС/ТФОМС

Режим дозирования

Режим дозирования зависит от этиологии и выраженности дефицита антитромбина III. Поэтому перед началом терапии следует определить активность антитромбина III. Нормальные показатели активности антитромбина III в плазме человека составляют 80-120%, при снижении активности ниже 70% увеличивается риск развития тромбоза. Таким образом, следует так рассчитывать индивидуальные дозировки препарата, чтобы уровень антитромбина III в плазме в периоды между введением препарата был не менее 70%.

Как правило, у больных с врожденным дефицитом антитромбина III время полужизни препарата составляет около 2.5 дней. При приобретенном дефиците антитромбина III время полужизни значительно меньше, а в случае диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) может снижаться до нескольких часов.

Длительность курса терапии вариабельна и зависит от заболевания. В целом, применение препарата может быть прекращено после нормализации лабораторных показателей и/или купирования клинических проявлений. Однако после прекращения терапии необходимо регулярно контролировать уровень антитромбина III в течение достаточно длительного времени. Для определения антитромбина III в плазме до и в процессе терапии препаратом, рекомендуется измерять активность антитромбина III, например, с помощью хромогенных субстратов (амидолитическим методом).

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Доза препарата рассчитывается на основании определения активности антитромбина III в плазме больного до начала лечения и в процессе терапии каждые 4-6 ч. Начальная доза должна быть достаточной для достижения уровней в плазме, соответствующих нормальным (80-120%). Дополнительные дозы необходимы, если активность антитромбина III снижается ниже 70%.

Доза антитромбина III рассчитывается по следующей формуле:

1 ME антитромбина III/кг массы тела = увеличение уровня антитромбина III в плазме на 1%

При применении препарата в сочетании с гепарином, следует принимать во внимание, что антикоагулянтное действие гепарина потенцируется антитромбином III (см. также разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Особые указания»)

Другие заболевания с дефицитом антитромбина III

Рекомендуемая начальная доза для взрослых больных средней массы тела 1500 ME. Поддерживающая доза вдвое меньше начальной и вводится с интервалом от 8 до 24 ч. Однако дозировка должна быть подобрана с учетом индивидуальных особенностей, что может быть определено только при регулярном измерении активности антитромбина III в плазме больного.

Необходимая доза антитромбина III, при отсутствии признаков ДВС, рассчитывается по формуле:

1 MЕ антитромбина III/кг массы тела = увеличение уровня антитромбина III в плазме на 2%.

Приготовление раствора

После приготовления раствора его необходимо незамедлительно использовать. Вскрытые флаконы нельзя хранить.

1. Подогреть закрытый флакон с растворителем до комнатной температуры (не выше 37°С).

2. Удалить защитные крышечки с флаконов с растворителем и лиофилизированным порошком и продезинфицировать резиновые пробки на обоих флаконах.

3. В комплекте прилагается двусторонняя игла с двумя скрепленными между собой защитными колпачками. Снять скрепление путем прокручивания и снять один колпачок. Проткнуть свободным концом иглы пробку флакона с растворителем.

4. Удалить защитный колпачок с другого конца двусторонней иглы, не прикасаясь к самой игле.

5. Перевернуть флакон с растворителем и проткнуть пробку флакона с лиофилизированным порошком свободным концом иглы, введя иглу примерно на половину длины. Растворитель попадет во флакон с порошком под действием вакуума.

6. Разъединить флаконы, удалив иглу из флакона с порошком. Легкое покачивание флакона ускорит растворение порошка.

7. После полного растворения порошка для осаждения пены проткнуть пробку флакона с полученным раствором иглой-воздуховодом, которая прилагается в комплекте. Затем удалить иглу-воздуховод.

Введение полученного раствора

Удалить защитную оболочку с прилагаемой иглы с фильтром и надеть иглу на стерильный одноразовый шприц. Набрать раствор в шприц.

Отсоединить иглу oт шприца и медленно (максимальная скорость введения 5 мл/мин) ввести раствор в/в через прилагаемую одноразовую иглу (или систему для трансфузии).

Если используется другой метод приготовления раствора, следует использовать соответствующий фильтр для предотвращения попадания нерастворенных белковых частиц или кусочков резиновой пробки (опасность микроэмболии).

Показания

Исследование антитромбина III чаще всего проводят в рамках коагулограммы в следующих случаях:

• Скрининг пациентов из группы риска (в семейном анамнезе были случаи дефицита антитромбина, до 50 лет наблюдался тромбоз вен или артерий);
• Оценка количества функционально пригодного антитромбина III;
• Тромбоэмболические патологии:
  • тромбоз глубоких вен или мезентериальных сосудов;
  • инфаркт миокарда;
  • тромбоэмболия легких;
  • инсульт;
  • тромбофлебит;
• Осложненная беременность:
  • невынашивание (в анамнезе);
  • замирание беременности;
  • отслойка плаценты;
  • эмболия плода околоплодными водами;
  • эклампсия и преэклампсия;
  • гестоз;
• Проведение тестов противосвертывающего каскада (на протеины S и С, волчаночный антикоагулянт);
• Продолжительное хирургическое вмешательство (от 4 часов);
• Критические состояния (шок, тяжелая интоксикация, сепсис);
• Контроль терапии препаратами гепарина;
• Мониторинг эффективности антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений (у лежачих больных, беременных и родивших, а также в случае реабилитации после операций, травм);
• Плановый контроль показателей после удаления тромба.

Показания к применению препарата АНТИТРОМБИН III ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ

Применение препарата показано у больных с активностью антитромбина III в плазме крови менее 70% (врожденный и приобретенный дефицит антитромбина) с целые профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений.

Также применение антитромбина III показано в следующих случаях:

— хирургические вмешательства, беременность и роды у больных с врожденным дефицитом антитромбина III;

— отсутствие или незначительный клинический эффект при терапии гепарином;

— наличие или риск развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (например, при сочетанной травме, септических осложнениях, шоке, преэклампсии и других нарушениях, вызывающих острую коагулопатию потребления);

— наличие или риск тромбоза у больных с нефротическим синдромом или воспалительными заболеваниями мочевого пузыря;

— хирургические вмешательства или кровотечения у больных с выраженной печеночной недостаточностью, особенно у пациентов, получающих концентраты факторов свертывания.

Референсные значения:

Содержание антитромбина III в дефибринированной плазме-калибраторе — 80-120%.

Интерпретация результатов:

Уровень АТ III оценивает врач в связке с клинической картиной и другими лабораторными данными. Показатель не является диагнозом.

У детей показатель зависит от возраста, %:

• до 3-х дней – от 58 до 90;
• с 4-го дня до 1 месяца – от 60 до 89;
• с 1 месяца до 1 года – от 72 до 134;
• с 1 года до 6 лет – от 101 до 131;
• с 6 до 11 лет – от 95 до 134;
• с 11 до 16 лет – от 66 до 124.

У беременных женщин показатель изменяется по неделям, %:

• с 13 по 21 – от 74 до 115;
• с 21 по 29 – от 73 до 114;
• с 29 по 35 – от 76 до 112;
• с 35 по 42 – от 70 до 116.

Снижение показателя у беременных опасно, это грозит тромбозами. При изменении показателя требуется срочная консультация врача.

Причины повышения показателя:

• длительное лечение антикоагулянтами;
• недостаток витамина К;
• тяжелые воспалительные процессы;
• тяжелая форма острого панкреатита;
• рак поджелудочной железы;
• вирусный острый гепатит;
• холестаз или застой желчи;
• прием анаболических препаратов;
• обильное менструальное кровотечение.

Причины снижения показателя:

• высокая активность свертывающей системы крови, при которой организм склонен к образованию тромбов;
• патология беременности, определяемая на поздних сроках;
• середина овуляторного цикла;
• врожденная патология, при которой образуется недостаточное количество АТ III;
• ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание), при котором во всех сосудах малого диаметра – артериолах, венулах, капиллярах – одномоментно образуются мелкие тромбы;
• болезни печени – гепатиты, циррозы;
• состояние после обширных хирургических вмешательств;
• хроническая печеночная недостаточность;
• тромбоэмболическая болезнь;
• сепсис или общее заражение организма болезнетворными микроорганизмами, когда возбудители циркулируют в крови;
• лечение гепарином.

• Ретикулоциты
• Прогестерон

Расшифровка анализа на антитромбин 3

Нормы АТ III зависят от возраста:

• до 3-х дней — 58 — 90%;
• от 3-х дней до 1 месяца — 60 — 89%;
• от 1 месяца до 1 года — 72 — 134%;
• от 1 до 6 лет — 101 — 131%;
• от 6 до 11 лет — 95 — 134%;
• от 11 до 16 лет — 96 — 126%;
• 16 лет и старше — 66 — 124%/

Нормы антитромбина 3 при беременности

Нормы различаются в зависимости от срока беременности

• 13 — 21 неделя — 74 — 115%;
• 21 — 29 неделя — 73 — 114%;
• 29 — 35 неделя — 76 — 112%;
• 35 — 42 неделя — 70 — 115%.

Что означает повышенный антитромбин 3

Если у вас АТ III выше нормы, это свидетельствует о повышенном риске кровотечений.

Это может произойти по следующим причинам:

• если вы долго принимаете непрямые антикоагулянты (варфарин, фенилин и др.);
• присутствует дефицит витамина К (чаще всего это происходит из-за нарушения всасывания этого витамина в кишечнике);
• при заболеваниях печени (в том числе при остром вирусном гепатите);
• при острых и хронических воспалительных процессах;
• во время менструации;
• при холестазе (нарушении выработки желчи или ее оттока);
• при приеме анаболических стероидов.

Антитромбин III ниже нормы

Существует 2 типа недостаточности антитромбина 3:

1. Количественный — недостаточное количество антитромбина.
2. Качественный — функциональная недостаточность антитромбина, при его нормальном количестве.

Дефицит антитромбина может быть как врожденным, так и приобретенным. Эта патология встречается у 0,02 — 1% населения.

Понижен антитромбин 3 бывает в следующих случаях:

• при тромбозе;
• после введения кровоостанавливающих препаратов (фибриногена, фибриностата, криопреципитата);
• после обильного кровотечения (например, после операции или травмы);
• на поздних сроках беременности;
• в середине менструального цикла, а также у женщин с отсутствием овуляции;
• вследствие приема гормональных контрацептивов;
• при длительном приеме кортикостероидных гормонов (преднизолона, дексаметазона и др.);
• при онкологических заболеваниях;
• при длительной неподвижности (у лежачих больных);
• как побочный эффект приема L-аспарагиназы;
• при наследственной предрасположенности к тромбозам.

Функция

Рис. 2. Реактивная связь arg 393 — ser 394 расположена на открытой петле на поверхности молекулы. Эта петля называется петлей реактивного узла (RSL) или петлей реактивного центра (RCL).

Фигура 3. Показана аминокислотная последовательность петли реактивного сайта антитромбина человека. Петля реактивного сайта включает номера аминокислотных последовательностей от 377 до 400 (числа показаны под последовательностью выше) или аминокислоты от P1 до P17 и от P1 ‘до P7’ с использованием соглашения Шехтера и Бергера (число показано над последовательностью выше). Реактивная связь обозначена стрелкой.

Антитромбин представляет собой серпин (ингибитор сериновой протеазы) и, таким образом, подобен по структуре большинству других ингибиторов протеазы плазмы , таких как альфа-1-антихимотрипсин , альфа-2-антиплазмин и кофактор гепарина II .

Физиологические протеазы- мишени антитромбина — это протеазы (ранее известного как внутренний путь), а именно активированные формы фактора X (Xa), фактора IX (IXa), фактора XI (XIa), фактора XII (XIIa). и, в большей степени, фактор II (тромбин) (IIa), а также активированная форма фактора VII (VIIa) пути (ранее известного как внешний путь). Ингибитор также инактивирует калликреин и плазмин , которые также участвуют в свертывании крови. Однако он инактивирует некоторые другие сериновые протеазы, которые не участвуют в коагуляции, такие как трипсин и субъединица C1s фермента C1, участвующего в классическом пути комплемента .

Инактивация протеазы является следствием захвата протеазы эквимолярным комплексом с антитромбином, в котором активный центр фермента протеазы недоступен для его обычного субстрата . Образование комплекса антитромбин-протеаза включает взаимодействие между протеазой и специфической реактивной пептидной связью в антитромбине. В антитромбине человека эта связь находится между аргинином (arg) 393 и серином (ser) 394 (см. Рисунок 2 и рисунок 3 ).

Считается, что ферменты протеазы попадают в неактивные комплексы антитромбин-протеаза в результате их атаки на реактивную связь. Хотя атака аналогичной связи внутри нормального субстрата протеазы приводит к быстрому протеолитическому расщеплению субстрата, инициирование атаки на реактивную связь антитромбина вызывает активацию антитромбина и захват фермента на промежуточной стадии протеолитического процесса. Со временем тромбин способен расщепить реактивную связь в антитромбине, и неактивный комплекс антитромбин-тромбин будет диссоциировать, однако время, необходимое для этого, может быть больше 3 дней. Однако связи P3-P4 и P1′-P2 ‘могут быстро расщепляться эластазой нейтрофилов и бактериальным ферментом термолизином , соответственно, в результате чего неактивные антитромбины больше не могут ингибировать активность тромбина.

Скорость ингибирования антитромбином активности протеазы значительно увеличивается за счет его дополнительного связывания с гепарином , как и его инактивация эластазой нейтрофилов .

Медицинское использование

Антитромбин используется в качестве терапевтического протеина, который может быть очищен из плазмы человека или получен рекомбинантно (например, Атрин, который вырабатывается в молоке генетически модифицированных коз).

Антитромбин одобрен FDA в качестве антикоагулянта для предотвращения образования тромбов до, во время или после операции или родов у пациентов с наследственной недостаточностью антитромбина.

Антитромбин был изучен при сепсисе для снижения диффузной внутрисосудистой коагуляции и других исходов. Не было обнаружено, что он приносит пользу тяжелобольным людям с сепсисом.

Номенклатура

Антитромбин также называют Антитромбином III (AT III). Обозначения от антитромбина I до антитромбина IV возникли в ранних исследованиях, проведенных в 1950-х годах Сигерсом, Джонсоном и Феллом.

Антитромбина I (АТ I) , относится к поглощению тромбина на фибрин после тромбина активировал фибриногена . Антитромбин II (AT II) относится к кофактору в плазме, который вместе с гепарином препятствует взаимодействию тромбина и фибриногена . Антитромбин III (AT III) относится к веществу в плазме, которое инактивирует тромбин. Антитромбин IV (AT IV) относится к антитромбину, который активируется во время и вскоре после свертывания крови . Только AT III и, возможно, AT I имеют медицинское значение. AT III обычно упоминается исключительно как «Антитромбин», и именно Антитромбин III обсуждается в этой статье.

Причины повышения и методы лечения

Если показатель МНО повышен это значит, что кровь слишком жидкая и медленно сворачивается.

Рост показателя встречается довольно часто: речь идет о 0.5-1.2% от общего населения планеты. Что же может быть виной патологическом процессу.

Недостаток витамина К

Его роль в синтезе протромбина была обнаружена не так давно. В последнее десятилетие. Формально при прицельном исследовании концентрации вещества, все оказывалось в порядке. Но, парадоксально, кровь не сворачивалась достаточно быстро.

Проблема в другом. Витамин К отвечает за нормальное «упаковывание» протромбина. То есть создание его завершенной, функциональной активной формы. Без этого, скорость свертывания крови увеличивается. Она становится жиже.

Лечение. Применяются препараты витаминов типа К. При дефиците назначаются ударные дозы медикаментов. До тех пор пока не скорректирован основной патологический процесс: например, нарушение работы пищеварительного тракта, тонкого кишечника.

Систематическое потребление препаратов группы антикоагулянтов

В том числе Варфарина. В этом случае МНО — это способ раннего скрининга патологических процессов. Тех, которые сопровождаются нарушением нормального синтеза протромбина. Также качества проводимой коррекции. Это комплексная методика.

Лечение. Показан отказ от препаратов. Или же замена на более безопасные и хорошо переносимые аналоги. Вопрос решает врач, самовольно ничего предпринимать не стоит.

Применение оральных контрацептивов

И прочих лекарств не-антикоагулянтов. Список довольно существенный. Антиагреганты, вроде Аспирина и даже современных аналогов, противовоспалительные нестероидного происхождения, гормональные средства и иные.

Все они способны разжижать кровь, что несомненно сказывается на состоянии жидкой соединительной ткани и заметно на анализе увеличением МНО.

Лечение. Отмена препаратов, способных сказываться на организме подобным образом, либо сокращение дозировок. 

Наследственные нарушения

МНО показывает расстройства генетического профиля, правда, косвенным образом, требуется исследование кариотипа. Консультация специалиста-генетика.

Как правило, лечение невозможно. Или, говоря точнее, оно будет симптоматическим. Направленным на коррекцию проявлений.

Гемофилия и иные заболевания крови

Расстройства генетического происхождения и приобретенные патологические процессы. Например, миелопролиферативные расстройства. Которые вызывают рост концентрации протромбина и форменных клеток (тромбоцитов, красных кровяных телец). Вопрос сложный.

Лечение зависит от основного патологического процесса:

Так, например при гемофилии настоятельно рекомендуется свести к минимуму уровень физической активности. Особенно травмоопасной. Систематически проводится переливание крови.

Пациенты принимают препараты группы гемостатиков для предотвращения кровотечений.

Миелопролиферативные процессы злокачественного характера требуют лучевой и химиотерапии. Вопрос решает специалист на месте. После тщательного обследования.

Сердечно-сосудистые патологии

Заболевания кардиальных структур так или иначе сопровождаются нарушениями структуры крови. Причем в обе стороны. На фоне самого первичного заболевания или же прочих состояний реологические свойства ткани меняются.

То же самое наблюдается при лечении сердечно-сосудистых патологий. Подобным эффектом обладают противогипертонические препараты.

Лечение. Коррекция основного диагноза. По потребности заменяют препараты. На те, которые лучше переносятся.

Влияние гликозилирования на активность

α-Антитромбин и β-антитромбин различаются по своему сродству к гепарину. Разница в константе диссоциации между ними составляет трехкратную для пентасахарида, показанного на фиг. 3, и более чем десятикратную для полноразмерного гепарина, причем β-антитромбин имеет более высокое сродство. Считается, что более высокое сродство β-антитромбина связано с повышенной скоростью, с которой происходят последующие конформационные изменения в белке при начальном связывании гепарина. Считается, что для α-антитромбина дополнительное гликозилирование по Asn-135 не мешает начальному связыванию гепарина, а скорее ингибирует любые возникающие в результате конформационные изменения.

Несмотря на то, что он присутствует только на 5–10% уровней α-антитромбина из-за его повышенного сродства к гепарину, считается, что β-антитромбин более важен, чем α-антитромбин, в контроле тромбогенных явлений, возникающих в результате повреждения тканей. Действительно, ингибирование тромбина после повреждения аорты приписывается исключительно β-антитромбину.